登革熱?診斷治療指南
登革熱診斷治療指南
登革熱(Dengue Fever，簡稱DF)是由登革病毒引起的急性傳染??；登革病毒屬黃毒科(F1aviviridae)黃病毒屬(F1avivirus)。DEV屬蟲媒病毒B組，血清學上分4個血清型，主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊（俗稱花斑蚊）傳播。登革熱廣泛流行于全球熱帶和亞熱帶地區(qū)，是分布最廣，發(fā)病最多，危害較大的一種蟲媒病毒性疾病。
臨床上主要分登革熱和登革出血熱(Dengue Haemorrhagic Fever，簡稱DHF) 兩種不同臨床類型。登革熱主要以高熱、頭痛、疲乏、肌肉和關節(jié)痛為主要表現(xiàn)，可伴有皮疹、肝功能異常，白細胞和血小板減少，此類型傳播迅速，可引起較大規(guī)模的流行，但病死率很低。登革出血熱是以高熱、出血、血漿外滲，休克和高病死率為特征，是較為嚴重的一種臨床類型。伴有休克的稱為登革休克綜合征（DSS)。近幾年來，在東南亞和西太平洋熱帶地區(qū)的大多數(shù)國家以及美洲的一些國家，DHF流行較為嚴重，已成為該地區(qū)兒童住院和死亡的主要原因。
病原學
登革病毒屬B組蟲媒病毒，屬黃病毒科，共有四種血清型(DEN-1, DEN-2, DEN-3和 DEN-4)和多種生物型。成熟的病毒顆粒核心直徑約30 nm，由單股正鏈RNA與殼蛋白C構成，外包一層厚約10nm的脂質包膜，包含膜蛋白E和膜蛋白M。RNA有一個開放性閱讀框架，約含11000個核苷酸序列，編碼3種結構蛋白和7和非結構蛋白。結構蛋白包括核殼蛋白C，包膜蛋白E和M。包膜蛋白E誘導生成血凝抑制抗體，中和抗體和保護性抗體?？梗诺目贵w具有抗體依賴感染增強作用。最外層為兩種糖蛋白組成的包膜，包膜含有型和群特異性抗原，用中和試驗可鑒定其型別。登革病毒結構與其它黃病毒相近，4個血清型可與其他B組蟲媒病毒如乙型腦炎病毒可交叉免疫反應。
登革病毒不耐熱，60度30min，100度2min均可使之滅活，但可耐用低溫及干燥，對寒冷的低抗力強，在人血清中貯存于普通冰箱可保持傳染性數(shù)周，-70℃可存活8年之久；但不耐熱，50℃、30min或100℃、2min皆能使之滅活；不耐酸、不耐醚。用乙醚、紫外線或0.05%福爾馬林可以滅活。
流行病學
（一）傳染源
患者和隱性感染者為主要傳染源，未發(fā)現(xiàn)健康帶病毒者。患者在發(fā)病前6～8小時至病程第6天，具有明顯的病毒血癥，可使叮咬伊蚊受感染。流行期間，輕型患者數(shù)量為典型患者的10倍，隱性感染者為人群的1/3，可能是重要傳染源，叢林山區(qū)的猴子和城市中某些家畜雖然有感染登革病毒的血清學證據(jù)，但作為傳染源，尚未能確定。
（二）傳播媒介 已知有12種伊蚊可傳播本病，但最主要的是埃及伊蚊和白紋伊蚊。在不同地區(qū)中不同蚊種所起的作用不一樣，如在太平洋島國及我國的廣東、廣西，白紋伊蚊是主要傳播媒介，而雷州半島、廣西沿海、海南省和東南亞地區(qū)以埃及伊蚊傳播為主。伊蚊只要與有傳染性的液體接觸一次，即可獲得感染，病毒在蚊體內(nèi)復制8～14天后即具有傳染性，傳染期長者可達174日。具有傳染性的伊蚊叮咬人體時，即可將病毒傳播給人。因在捕獲伊蚊的卵巢中檢出登革病毒顆粒，推測伊蚊可能是病毒的儲存宿主。
?。ㄈ┮赘腥巳?在新疫區(qū)各年齡均普遍易感，但青壯年的臨床表現(xiàn)較明顯。1980年在廣東流行中，最小年齡3個月，最大86歲，但以青壯年發(fā)病率最高。在地方性流行區(qū)，20歲以上的居民，100%在血清中能檢出抗登革病毒的中和抗體，因而發(fā)病者多為兒童。
目前確認有四種型別的登革病毒，由于對不同型別毒株感染無交叉免疫力，因此可以發(fā)生二次感染。感染一種病毒型產(chǎn)生的免疫對同型病毒免疫力可持續(xù)1～4年，而對異型病毒的免疫則短暫且不可靠。
臨床特征
一、臨床表現(xiàn)
（一）潛伏期
本病潛伏期為3~14天，一般5~7天。在收集流行病學資料時，應注意兩周內(nèi)病人旅游史，密切接觸者以及與其居住在同一地點的家庭成員和人群。
（二）臨床分型
按世界衛(wèi)生組織標準分為典型登革熱、登革出血熱和登革休克綜合征3型。我國近年來所見的登革熱可分為典型登革熱、輕型登革熱和重型登革熱。
（三）登革熱的臨床表現(xiàn)
登革熱的臨床表現(xiàn)隨病人的年齡不同而變化。15歲以下的兒童感染多數(shù)無癥狀或癥狀很輕，嬰幼兒患登革熱常常表現(xiàn)為難以鑒別的發(fā)熱疾病。典型登革熱多見于年長兒童，青少年和成人，他們很少無癥狀。
1.典型登革熱
（1）發(fā)熱 所有患者均發(fā)熱。起病急，先寒戰(zhàn)或畏寒，隨之體溫迅速升高，24小時內(nèi)可達40℃。一般持續(xù)5～7d，然后驟降至正常，熱型多不規(guī)則，多數(shù)為弛張熱型，部分病例于第3～5d體溫降至正常，1日后又再升高，稱為雙峰熱或鞍型熱。兒童病例起病較緩、熱度也較低。
?。?）全身疼痛和毒血癥狀 如頭痛、眼眶痛，腰背痛，尤其骨、并節(jié)疼痛劇烈，似骨折樣或碎骨樣，嚴重者影響活動，但外觀無紅腫。消化道癥狀可有食欲下降，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘。脈搏早期加快，后期變緩。嚴重者疲乏無力呈衰竭狀態(tài)。
（3）皮疹 于病程3～6日出現(xiàn)，為斑丘疹或麻疹樣皮疹，也有猩紅熱樣皮疹，紅色斑疹，重者變?yōu)槌鲅云ふ?。皮疹分布于全身、四肢、軀干和頭面部，多有癢感，皮疹持續(xù)5～7日。特征性皮疹為典型的斑疹或斑丘疹發(fā)生融合，中間有少量正常皮膚，稱為紅色海洋中的島嶼（又稱皮島）。皮疹先是充血性，1～3天后變?yōu)辄c狀出血疹，多見于四肢。疹退后無脫屑及色素沉著。
?。?）出血 25～50%病例有不同程度出血，如牙齦出血、鼻衄、消化道出血、咯血、血尿及陰道出血等。注射部位有瘀點。
（5）其他癥狀和體征 面部潮紅，咽喉炎，咳嗽，皮膚過敏，味覺紊亂等?？捎袦\表淋巴結腫大。約1/4病例有肝臟腫大，個別病例可出現(xiàn)黃疸，束臂試驗陽性?；謴推谏贁?shù)患者出現(xiàn)抑郁等。
2.不易鑒別的發(fā)熱，可稱為輕型登革熱。表現(xiàn)類似流行性感冒，短期發(fā)熱，全身疼痛較輕，皮疹稀少或無疹，常有表淺淋巴結腫大。因癥狀不典型，容易誤診或漏疹。
3.無癥狀感染者 在流行期間，隱性感染者的數(shù)量可達人群的1/3，只能用血清學方法才能檢出，但他們可能是最重要的傳染源。
4.重型登革熱 早期具有典型登革熱的所有表現(xiàn)，但于3～5病日突然加重，劇烈頭痛、嘔吐、譫妄、昏迷、抽搐、大汗、血壓驟降、頸強直、瞳孔散大等腦膜腦炎表現(xiàn)。有些病例表現(xiàn)為消化道大出血和出血性休克。
（四）登革出血熱的臨床表現(xiàn)
潛伏期同登革熱，臨床上分為登革出血熱和登革休克綜合征兩型 。
1.典型登革血熱有四個主要臨床特征：高熱，出血現(xiàn)象，常伴有肝腫大，循環(huán)衰竭。決定DHF病情嚴重程度的主要病理變化是血漿外滲（與登革熱的鑒別點），表現(xiàn)為血細胞比容增加，漿液滲漏及低蛋白血癥等。
2.DHF的嚴重程度分級：WHO依據(jù)DHF的嚴重程度將其分為四個等級，第三，四級為DSS，第一，二級同時出現(xiàn)血小板減少和血液濃縮表現(xiàn)，此點可與登革熱鑒別。本分級方法適用于成人和兒童。
1級： 發(fā)熱伴不典型癥狀，只有束臂試驗陽性，和或青腫，挫傷等
2級： 1級的表現(xiàn)加上出血，包括皮膚其它部位出血。
3級： 循環(huán)衰竭表現(xiàn)，脈搏細數(shù)，血壓降低，低血壓，煩躁和皮膚濕冷。
4級： 血壓和脈搏測不出，進展性休克
3.DHF的癥狀和體征
在地方性流行高發(fā)地區(qū)，15歲以下的兒童感染后通常表現(xiàn)為DHF。兒童DHF表現(xiàn)為體溫突然升高，并伴隨面色潮紅及其它登革熱癥狀：如惡心，嘔吐，頭痛，肌痛、腰痛等。有些病例出現(xiàn)咽喉痛，咽充血，輕度結膜充血，上腹部不適，常常有肝腫大及觸痛等。體溫常常高39度，持續(xù)2~7天，嬰兒會發(fā)生驚厥。
DHF最常見的出血傾向是束臂試驗陽性，容量挫傷和靜脈穿剌點出血。在疾病早期發(fā)熱階段，多數(shù)病例出現(xiàn)散在的瘀點，多見于四肢，腋窩和軟腭。少數(shù)有鼻衄、咯血，消化道出血等。常有兩個以上器官大量出血，出血量大于100ml。血濃縮，紅細胞壓積增加20%以上，血小板計數(shù)＜100×109/L。有的病例出血量雖小，但出血部位位于腦、心臟、腎上腺等重要臟器而危及生命。
病情的極期常發(fā)生在發(fā)熱階段的末期，伴隨體溫快速下降而出現(xiàn)不同程度的循環(huán)紊亂。少數(shù)病例這些變化很輕或呈一過性，如能早期及時診斷并給予補液治療，許多病人能自行恢復。多數(shù)血漿外滲嚴重的病人，如不能及時有效的治療，休克很快發(fā)生。
4.登革休克綜合征 在病程的第3~7天，體溫下降或退熱后，病情突然加重，有明顯出血傾向伴周圍循環(huán)衰竭。表現(xiàn)皮膚濕冷，瘀點，瘀斑，發(fā)紺，脈快而弱，脈壓差進行性縮?。?lt;20mmHg），血壓下降甚至測不到，可有煩燥、昏睡、昏迷等癥狀，休克發(fā)生前常有短暫的急性腹痛，胸腔積液和腹水常見。多數(shù)病人在終末期仍保持意識清醒。休克時間較短，典型病例多在12~24小時內(nèi)死亡，或經(jīng)快速擴容治療后恢復。休克未糾正時，可出現(xiàn)代謝性酸中毒。如合并消化道和其它器官嚴重出現(xiàn)，則預后較差。顱內(nèi)出血可發(fā)生抽搐或昏迷。伴隨代謝和電解質紊亂或顱內(nèi)出血時可出現(xiàn)腦病。
5.DHF/DSS的恢復期
DHF的病程多為7~10天?？祻推诓∪吮憩F(xiàn)為竇性心動過緩或心律不齊。瘀點等皮疹發(fā)生融合。
DSS經(jīng)及時擴容對癥治療后，病人在很短時間內(nèi)能平靜地康復，生還者常在2~3天內(nèi)恢復。
（五）并發(fā)癥和少見臨床表現(xiàn)
1.腦?。簴|南亞等多國均有神經(jīng)系統(tǒng)病變引起死亡的病例報告。中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)有抽搐，痙攣，意識改變，輕癱。嬰幼兒在發(fā)熱期可出現(xiàn)細小發(fā)作的驚厥。過量補液治療DHF/DSS時導致水中毒，低鈉血癥進而引起腦病。顱內(nèi)出血可引起腦水腫或腦疝形成。
2.肝衰竭：初次或二次感染的病例均有肝衰竭發(fā)生，這些病例出現(xiàn)大片狀肝細胞壞死。DF抗原可在肝細胞，Kuffer細胞和急性炎癥細胞中檢出。
3.急性腎功能衰竭：常見于終末期的病人。
4.容血尿毒綜合征：多發(fā)生于G-6-PD缺乏的病人。
5.醫(yī)源性合并癥： 敗血病，肺炎，傷口感染，水分過多引起心肺功能衰竭。
二、實驗室檢查
（一）一般檢查和生化檢查
1.周圍血象和尿糞常規(guī)
登革熱時白細胞大多顯著減少，從發(fā)病第2天開始下降，第4~5天降至最低，至退熱后一周內(nèi)恢復正常。分類中性粒細胞減少為主。約1/2~3/4病例血小板減少，其下降和恢復的時間同白細胞。部分病例尿中蛋白和紅細胞。
DHF時白細胞開始時可出現(xiàn)升高或降低，但白細胞總數(shù)下降是由于中性粒細胞減少所致。在休克前或熱退時常有淋巴細胞增多。在起病第2~3天，血小板下降至100×109/L ，同時伴有血細胞比容增高（>20%），或血紅蛋白升高。
可有短暫的蛋白尿和大便潛血陽性。
2.生化及其它檢查
DF可有ALT，AST，CK，LDH升高，少數(shù)有總膽紅素增高。
DHF可表現(xiàn)低蛋白血癥，或低鈉血癥，低鉀血癥，BUN升高。PT及APTT時間延長。纖維蛋白原，凝血酶原及凝血因子顯著降低。血清補體水平特別是C3下降。
腦脊液檢查 合并中樞神經(jīng)病變時腦脊液壓力升高，白細胞和蛋白正常或輕度增加，糖和氯化物正常。
（二）X線和B超檢查
部分DHF患者X線表現(xiàn)為一側胸水（多為右側），休克時常有雙側胸水。B超可發(fā)現(xiàn)腹水及肝脾腫大。
（三）病原學檢查
1.血清學檢查
（1）補體結合試驗和血凝抑制試驗：單份血清補體結合試驗效價超過1：32，血凝抑制試驗效價超過1：1280者有診斷意義。雙份血清恢復期抗體效價比急性期高4倍以上者可以確診。
（2）免疫層析法和ELISA方法檢測DEV-IgM和IgG。具有簡便，快速，敏感特異等優(yōu)點。陽性率可在85%~100%。IgM抗體在發(fā)病后5~10天出現(xiàn)，檢測其有早期診斷價值。
（3）免疫熒光法：檢測血清，肝組織及尸解組織的病毒抗原。
2.病毒檢測
（1）病毒分離 將急性期患者（起病1~5天）血清，采用白紋伊蚊細胞株C6/36進行病毒分離，陽性率高達70%，第1病日陽性率可達40%，以后逐漸減低，最長在病程第12d仍可分離出病毒。分離出的病毒可進行血清型別鑒定。
（2）RT-PCR檢測DEV-RNA：檢測血清和組織的病毒核酸，其敏感性高于病毒分離，可快速診斷并同進鑒定型別。
診斷與鑒別診斷
診斷原則：依據(jù)患者的流行病學資料、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果綜合判斷進行臨床診斷。確診須有病毒分離、PCR等病原學及血清學檢查結果。
一、診斷標準
1．流行病學資料：凡在流行地區(qū)、流行季節(jié)或15天內(nèi)去過或來自流行區(qū)，發(fā)病前5至9天曾有被蚊蟲叮咬史。
2．臨床表現(xiàn)
2．1 突然起病，畏寒、發(fā)熱（24～36小時內(nèi)體溫達39～40℃），體溫突起驟降及雙峰熱為其特點。伴乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀。
2．2 伴有較劇烈的頭痛及肌肉、關節(jié)和骨骼等全身疼痛。
2．3 伴有面、頸、胸部潮紅，結膜充血。
2．4 皮疹：于病程3至7日出現(xiàn)多樣性皮疹（麻疹樣皮疹、猩紅熱樣疹、皰疹）、皮下出血點等，皮疹分布于四肢軀干或頭面部，多有癢感，不脫屑，持續(xù)3至5天。熱退后四肢（尤其小腿前側）出現(xiàn)密集分布的針尖大小出血點為其皮疹的特點。
2．5 出血傾向（束臂試驗陽性），可有牙齦出血、鼻衄、皮下出血、咯血、血尿、消化道及陰道出血等。
2．6 可有肝、脾及表淺淋巴結腫大等。
2．7 少數(shù)有腦炎腦病癥狀和體征。
2．8 多器官大量出血。
2．9 個別出現(xiàn)休克。
3．實驗室檢查
3．1 血常規(guī)：白細胞(WBC)總數(shù)減少（低于4×109/L）,主要為中性粒細胞減少。血小板(PLT)減少（低于100×109/L）。
3．2 血紅細胞容積（紅細胞壓積）增加20%以上。
3．3 生化檢查：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）多數(shù)增高，乳酸脫氫酶（LDH）或磷酸肌酸激酶（CK）部分升高。有些病人出現(xiàn)血鉀降低。
3．4 特異性IgM和/或IgG抗體陽性。
3．5 從分泌物（血液、腦脊液、骨髓等）中分離中登革病毒、RT－PCR檢測DVRNA或檢測到病毒抗原等病原學結果。
二、病例分類
1．疑似病例
具有流行病學資料、突起發(fā)病、驟起高熱、頭痛及全身疼痛，伴有皮膚潮紅、多樣性皮疹（尤其是密集分布的針尖樣出血點）、淋巴結腫大等之一者。
2．臨床診斷病例
對散發(fā)病例或登革熱流行尚未確定的地區(qū)，有典型登革熱癥狀及體征，檢測血清特異性IgG抗體陽性者可作為臨床診斷病例。對流行已確定的疫區(qū)，出現(xiàn)典型登革熱癥狀及體征，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細胞和血小板減少者（特別是在起病3到5天迅速減少者）可明確臨床診斷。
3．登革熱確診病例
臨床診斷病例，同時血清特異性IgM抗體陽性或恢復期血清IgG抗體滴度有4倍及以上升高，或分離出登革病毒或檢測出病毒抗原或DV RNA者可以確診。
4．登革出血熱
典型登革熱確診病例，同時出現(xiàn)多器官大量出血、肝腫大、血紅細胞容積增加20%以上者可以診斷登革出血熱。
登革休克綜合征：登革出血熱伴有休克者 。
三、鑒別診斷
登革熱應與流行性感冒、風疹，麻疹、猩紅熱、藥疹相鑒別；與切昆貢亞熱相鑒別（在東南亞容易誤診為登革熱）。登革出血熱和登革休克綜合征應與黃疸出血型的鉤端螺旋體病、流行性出血熱、敗血癥、流行性腦脊髓膜炎等相鑒別。
治 療
治療原則：早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早就地治療。具體治療措施包括對癥支持治療、抗病毒治療及預防性治療（預防出血、休克、感染等）。
一、治療
1．一般治療及隔離：急性期臥床休息，給予流質或半流質飲食，在有防蚊設備的病室中隔離到完全退熱為止。
2．抗病毒治療：在起病3~5天內(nèi)（病毒血癥期），可適當應用利巴韋林等抗病毒藥物。
3．對癥治療
（1）高熱時以物理降溫為主。對出血癥狀明顯的患者，應避免酒精擦浴。因水揚酸類解熱鎮(zhèn)痛藥易引起出血或Reye綜合征，且可誘發(fā)G-6PD缺乏的患者發(fā)生溶血，應謹慎使用。嬰幼兒高熱（體溫>39℃）時有驚厥的危險，可以使用醋氨酚，24小時不超過6次。劑量為<1歲，60mg/次；1~3歲，60~120mg/次；3~6歲，120mg/次，6~12歲，240mg/次。對于病毒血癥嚴重的患者，可短期使用小劑量糖皮質激素，如強的松5mg每日3次口服。
（2）補液治療，維持水電解質平衡。對于大汗或腹瀉者應鼓勵患者口服補液，對頻繁嘔吐、不能進食或有脫水、血容量不足的患者，應及時靜脈輸液。依據(jù)病人脫水的性質給予補液治療，如是等滲脫水，給予5%GS和生理鹽水（1：2或1：1稀釋）。需要補充的液體量應與丟失的液體量和電解質的量相等，每丟失正常體重的1%需補充10ml/kg，另外加上每天生理需要量。靜脈補液量應依據(jù)血漿丟失的量和速度調(diào)整，通過測定血細胞比容，生命體征和尿量來判斷血漿丟失量。然而，既使大量血漿丟失，替代性補液要慎重，以免補液過多，致使病情加重。對重癥病例出現(xiàn)低鈉血癥或代謝性酸中毒，應早期應用碳酸氫鈉或補充鈉鹽等。有低鉀血癥者及時補鉀。
當病人生命體征穩(wěn)定，血細胞比容下降約40%時可考慮停止補液治療。休克糾正后48小時可不需靜脈補液。在補液治療的后期，出現(xiàn)不能解釋的血細胞比容下降可作為內(nèi)出血的征象。
（3）休克病例應快速輸液以擴充血容量，并加用血漿和代血漿，合并DIC的患者，不宜輸全血，避免血液濃縮。
（4）有出血傾向者，可采用一般止血藥物如安絡血、6－氨基已酸、止血敏、維生素K等。對大出血病例，應輸入新鮮全血或血小板，大劑量維生素K1靜脈滴注，口服云南白藥等，嚴重上消化道出血可口服凝血酶、雷尼替丁或靜注奧美拉唑等。
（5）有肝臟或心肌損害時，可給予硫普羅寧、甘利欣、肝泰樂、維生素C、肌苷等。
（6）腦型病例應及時選用20%甘露醇250～500ml，快速靜脈注入，同時靜脈滴注地塞米松5~10mg，以降低顱內(nèi)壓，防止腦疝發(fā)生。也可靜脈滴注低分子右旋醣酐及速尿，與甘露醇交替使用。呼吸中樞受抑制者應使用人工呼吸機。
（7）其他對癥治療：白細胞低于3.0×109/L時可使用適量抗生素預防感染；如低于2.0×109/L可使用升白細胞藥物。血小板低于20×109/L時，建議輸注血小板，預防大出血。
4．登革出血熱的治療
以支持、對癥治療為主，注意維持水、電解質平衡。
休克病例要快速輸液以擴充血容量，并加用血漿或代血漿，但不宜輸入全血，以免加重血液濃縮?？伸o脈滴注糖皮質激素，以減輕中毒癥狀和改善休克。
有DIC證據(jù)者按DIC治療。
消毒隔離與個人防護
1.所有病人均入住有完善防蚊措施的病房，并定期在房內(nèi)滅蚊。
2.限制現(xiàn)癥患者進出病房。
3.醫(yī)護人員穿長袖白大衣進入病房，值班房有防蚊設施。
登革熱危重病人轉診制度
為了加強傳染源的管理，降低登革熱的病死率，廣州市實行登革熱定點醫(yī)院收治，由廣州市第八人民醫(yī)院及市衛(wèi)生局指定的醫(yī)院負責病人收治及危重病人搶救。
危重病人轉診標準：
具有嚴重的病毒血癥且高熱持續(xù)5天以上、WBC低于1.0×109/L、PLT低于20×109/L、ALT大于400IU/L、出血傾向明顯、有血壓不穩(wěn)定者、腦炎腦病癥狀和體征、登革出血熱等情況之一或兩種以上者。
對出現(xiàn)休克、腦水腫、多器官大量出血的病人，應及時就地搶救病人，并請?？漆t(yī)師會診，待病情穩(wěn)定后再轉院治療。
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